Aunque no tenemos conocimiento de ningún estudio que investigue esto, parece plausible que las modificaciones epigenéticas asociadas con el desarrollo de las Hendiduras Orofaciales también puedan influir directamente en los resultados a más largo plazo.
Los mecanismos epigenéticos causantes de la enfermedad podrían potencialmente ser manipulados para tratar o prevenir la enfermedad. Por ejemplo, los agentes de desmetilación han mostrado cierto éxito en la quimioterapia contra el cáncer, y existen esfuerzos actuales para desarrollar medicamentos que tengan como objetivo los cambios epigenéticos en genes específicos. Si se demuestra que los mecanismos epigenéticos tienen un fuerte papel causal en las Hendiduras Orofaciales, el desarrollo de terapias prenatales para alterar o detener los cambios epigenéticos puede ser eficaz para reducir la incidencia.
Actualmente se dio a conocer a través de un estudio reciente realizado en muestras de embriones que la
ingesta de folato antes del embarazo disminuye la metilación H3K27 y remodela la cromatina de los genes promotores Hes1 y Neurog2,
los cuales son esenciales para el desarrollo del
tubo neural, por lo que está claro que el ácido
fólico desempeña un papel determinante en la
regulación epigenética de la programación del
desarrollo fetal.
Los doctores de la Universidad Maimónides, de Buenos Aires, Guillermo Trigo y Gustavo Moviglia, son los primeros en investigar con éxito la posibilidad de recuperar los tejidos ausentes a través de células madre de cordón umbilical.
Con las células madre es el propio paciente el que va generando el hueso de forma natural y espontánea desde bebé. Con el uso de las células madre de cordón, los médicos lograron mejorar la cicatrización y una recuperación natural del hueso con resultados mucho mejores a los de los habituales injertos.
En 2007 se realizó el primer caso, cuyos resultados no solo fueron buenos, sino que dejaron sorprendidos a los propios médicos, quienes decidieron proseguir esta línea de investigación.
Por el momento, los investigadores solo aplican esta terapia celular a recién nacidos, siempre que se hayan conservado las células del cordón umbilical y no se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos previos.
El doctor Moviglia insiste en crear conciencia social de los beneficios de preservar las células madre del cordón umbilical de todos los recién nacidos, tanto para tratar lesiones congénitas como para curar futuras enfermedades porque son un seguro biológico de vida para el bebé que está por nacer.
Los científicos han aprendido a utilizar la herramienta CRISPR fuera de las bacterias para cortar y pegar trozos de material genético en cualquier célula. El poder de estas tijeras moleculares es inmenso.
CRISPR utiliza unas guías y una proteína para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar. A partir de ahí, se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir moldes de ADN, lo que permite editar sus ‘letras’ a voluntad.
La técnica de edición del genoma CRISPR será un "salto transformador" en la cirugía plástica, con posibles avances que comprenden prevención de malformaciones craneofaciales, injertos terapéuticos de la piel o nuevos tipos de trasplantes sin rechazo, según se asegura en un artículo publicado en la edición de noviembre de 'Plastic and Reconstructive Surgery', la revista médica oficial de la Sociedad Americana de Cirujanos Plásticos.
En su artículo, el Dr. Liao y sus colegas discuten algunas áreas clave donde CRISPR tiene implicaciones previsibles para la cirugía plástica, que incluyen:
Malformaciones craneofaciales: Los estudios de ciencias básicas que utilizan técnicas CRISPR ya han dado lugar a nuevos conocimientos sobre las vías de desarrollo craneofacial. CRISPR permite la identificación rápida de mutaciones genéticas individuales, y algún día puede conducir a la capacidad de corregir mutaciones y prevenir el desarrollo de labio leporino, paladar hendido y otras malformaciones congénitas.
El ADN recombinante es un tipo de ADN formado por la unión de dos moléculas de diferente origen.
Se distingue entre el ADN recombinante natural, y el ADN recombinante sintético.
El ADN recombinante natural es el que se genera de manera biológica dentro de los organismos. Re recombina de manera natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.
Un ejemplo de este tipo de ADN recombinante en el Labio Leporino y Paladar Hendido es el PHF8 recombinante.
-El objetivo fundamental es identificar un síndrome genético. Aproximadamente 20% de las fisuras labio-palatinas y una proporción levemente mayor de paladar fisurado ocurren como parte de un síndrome genético.
Para el consejo genético
que puede tener diferentes momentos, se debe tener diagnóstico de certeza
y cálculo de riesgos de recurrencia, conocimiento de la historia natural
del padecimiento y de las medidas de rehabilitación física o psicológica,
diagnóstico de heterocigocidad y cuando sea posible, ponderación de la
carga genética.
Desde el primer contacto con el paciente, familiares o ambos, es
conveniente observar actividades, conflictos, esperanzas, y estado
emocional, cultural, educacional, socio económico, escala de valores
religiosos, morales y éticos.
Teniendo un diagnóstico de certeza se debe comunicar en un lenguaje
claro, sencillo y accesible, las condiciones de la historia natural de
la enfermedad. Se debe procurar que exista comprensión de la
enfermedad y es necesario recordar que no sólo se describe una
enfermedad, sino a un hijo.
En las sesiones subsecuentes se debe mantener un ambiente
de empatía asesor-consultantes y observar si existen señales de
depresión, hostilidad, ansiedad o emociones que interfieran el proceso
de comunicación.
El contar con una historia familiar, sea cual fuere la causa del
padecimiento (cromosómico, genético o multifactorial), permite en
cualquier momento asesorar a un miembro de la familia o bien seguir
a largo plazo el asesoramiento genético.
El consejo genético debe otorgar en las siguientes circunstancias:
Padres, hermanos o familiares con antecedentes de defectos al
nacimiento genéticos o congénitos.
Conocimiento de bagaje de desórdenes al nacimiento.
Edad materna mayor de 35 años y paterna mayor de 45 años.
Historia familiar conocida de anormalidades cromosómicas.
Miembros de grupos étnicos y áreas geográficas donde hay desórdenes
genéticos frecuentes.
Antecedentes de abortos o pérdidas fetales.
Consanguinidad.
Exposición con agentes teratogénicos.
Hallazgos ultrasonográficos de alteraciones.
Se puede indicar cariotipo:
Con dos desordenes genéticos mayores y dos menores (incluyendo
gestación corta como menor y retraso mental como mayor).
Antecedentes de síndromes cromosómicos específicos.
Historia familiar de aberración cromosómica.
Ambigüedad de genitales.
Dos o más abortos espontáneos o infertilidad.
Mujeres de baja estatura.
Hay que tomar en cuenta que es esencial siempre tener un consentimiento informado para que se pueda desarrollar de manera correcta y transparente este tipo de procesos.
Los pacientes deben ser evaluados en forma integral el primer mes de vida por los diferentes especialistas. El equipo debe abordar los problemas de las fisuras en forma precoz de acuerdo a un protocolo de tratamiento con un cronograma definido para cada tipo de fisura labio palatina.
Cronograma ideal de tratamiento de un niño con fisura labio palatina.
Ortopedia nasal y alveolar prequirúrgica
La ortopedia prequirúrgíca consiste en acciones mediante aparatos con el objeto de alinear los segmentos maxilares, permitiendo que disminuya la amplitud de la fisura, para facilitar la cirugía primaria. Al mismo tiempo se le agrega una antena nasal, que es una proyección del acrílico que permite la modelación de la narina malformada.
Cirugía del labio
Los pacientes, antes de ser sometidos a su operación, deben reunir condiciones de peso y nutricionales adecuadas, no deben cursar con patologías agudas y los exámenes preoperatorios deben estar en parámetros normales. La literatura inglesa recomienda la regla de los tres 10, o sea 10 gramos de hemoglobina, 10 libras de peso y 10 semanas de vida como requisitos preoperatorio.
Se debe restaurar la funcionalidad, corrigiendo las alteraciones anatómicas para lograr un resultado estético y funcional lo más adecuado posible. La reconstitución se realiza en tres planos, mucoso oral, muscular y cutáneo, y en forma sincrónica la cirugía de la nariz.
Cirugía de la fisura del paladar
Los tres grandes objetivos del tratamiento de la fisura del paladar son lograr el cierre anatómico del defecto, voz y crecimiento maxilar con características normales.
Básicamente durante la intervención deben repararse adecuadamente las tres capas del paladar: el plano mucoso nasal, la capa muscular, donde deben retroponerse los músculos del paladar, que son los que determinan el cierre del esfínter velofaríngeo y el plano oral mediante colgajos mucoperiósticos sin tensión.
Cirugías secundarias
Muchos pacientes presentan imperfecciones luego de las cirugías primarias en el labio y/o nariz. Estas dependerán de múltiples factores entre los cuales se pueden mencionar el tipo de lesión inicial, el tratamiento primario realizado, la edad del paciente, el grado de deformación, la calidad de la cicatriz, las expectativas del paciente o de sus padres y finalmente la evaluación, experiencia y juicio de cirujano.
La necesidad de correcciones secundarias debe ser considerada como parte integral del tratamiento y los padres deben estar en conocimiento de ello oportunamente.
Ortodoncia
Es de gran importancia para el ordenamiento dental y lograr una oclusión satisfactoria, se inicia a partir de la edad escolar usando aparatos fijos y removibles que expanden el maxilar, en ocasiones se emplean máscaras tipo Delaire.
Tratamientos secundarios
Otorrinolaringologo: Estos pacientes con frecuencia debido a una disfunción de la trompa de Eustaquio, presentan alteraciones en la ventilación del oído medio determinando otitis media con efusión, siendo necesario la instalación de tubos de ventilación timpánicos, a partir de los 9 meses. Se mejoraría la función timpánica previniendo la aparición de hipoacusia y de otitis media serosa.
Psicólogo: Juega un rol importante, dado el impacto que pueden tener las fisuras sobre la calidad de vida y posibilidades de un desarrollo normal de estos pacientes.
Fonoaudiología: Orientan inicialmente a los padres y luego inician un programa de estimulación precoz del lenguaje, posteriormente la terapia articulatoria y de retroalimentación.
El diagnóstico prenatal permite que los padres consulten precozmente en centros especializados para informarse de la malformación y puedan ser tranquilizados y orientados respecto de la enfermedad, su manejo y pronóstico, además de estar mejor preparados para enfrentar su situación.
Entre los métodos para el diagnostico de fisuras labio-palatinas estan:
ECOGRAFÍA BIDIMENSIONAL
Se realiza rutinariamente en las mujeres embarazadas. Uno de los diagnostico mas fáciles es de labio y paladar bilateral completa, ya que existe una gran brecha en el labio superior además existe una protusión en forma de tumor en el labio superior, por la porción libre que queda a consecuencia de la malformación. Pudiendo encontrarla en el segundo trimestre del embarazo.
ECOGRAFÍA TRIDIMENSIONAL
La ecografía tridimensional permite, al dibujar una imagen con todas las proyecciones posibles, aumentar las posibilidades en el diagnóstico del labio y paladar hendido. Además, permite una mejor visualización del labio superior, y facilita también la observación de la encía y el paladar
FETOSCOPIA
La fetoscopia es un procedimiento que consiste en la visualización directa del feto mediante la introducción de un endoscopio muy delgado dentro de la cavidad uterina. Está indicada a la décima segunda semana de gestación.
ECOGRAFÍA 4D
La ecografía 4D se basa en el mismo principio que la ecografía 3D. Durante el examen, el profesional podrá mostrar una imagen precisa del bebé mediante la obtención de un video del bebé.
El labio leporino y paladar hendido pueden manifestarse de la siguiente manera:
Una separación en el labio y en la parte superior de la boca que afecta uno o ambos lados del rostro.
Una separación en el labio que puede presentarse solo como una pequeña hendidura o que puede extenderse desde el labio a través de la encía superior y del paladar hasta la parte inferior de la nariz.
Una separación en la parte superior de la boca que no afecta la apariencia del rostro.
Cuadro Clínico de Fisura Labiopalatina
En el recién nacido fisurado presenta:
Ausencia de respiración esencialmente nasal.
Dificultades en la amamantación
Menor presión negativa intra-oral facilitando lo escape de leche para la cavidad nasal.
Dificultad en coordinar respiración con deglución, pudiendo ocurrir aspiraciones del alimento para el tracto respiratorio.
Existen otras alteraciones del paciente con fisura donde se ven manifestadas mayormente en la infancia como:
Habla tardía e ininteligible.
Fallas en el proceso de articulación.
Voz hipernasalizada, muchas veces presenta voz soplada.
El arco dentario generalmente es muy irregular. Hay presencia de mala oclusión y pueden faltar dientes.
La pre-maxila está proyectada anteriormente.
Se ve afectado el oído medio aumentando la incidencia de otitis medias.
No existe adecuada preparación del aire respirado, elevando el índice de amigdalitis, faringitis y bronquitis.
Estéticamente, deforma el semblante del individuo.
Emocionalmente, el ajuste personal y social del individuo es comprometido.
Existen dos mecanismos sugeridos para intentar explicar el efecto inhibidor de la metilación en la transcripción del ADN.
La 5-metilcitosina que se genera de la adición enzimática de un grupo metilo al carbono 5 de la citosina. Estos complejos se encargan de impedir la unión de ciertos factores de transcripción que poseen secuencias CpG en sitios de reconocimiento, logrando la modificación en la unión de factores de transcripción tales como CREB, E2F, NFkB.
Los complejos proteicos se van a unir de forma selectiva a CpG metilados, impidiendo de forma indirecta que los factores de transcripción se unan, como consecuencia de esto, se limita el acceso a los elementos regulatorios. Estos complejos proteicos y proteínas capaces de intervenir en el mecanismo de represión transcripcional, comparten la característica de contener dominios conservados de unión al ADN metilado, como MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3.
Referencias
Tirado Amador L.R., Madera Anaya M.V., González Martínez F.D.. Interacciones genéticas y epigenéticas relacionadas con fisuras de labio y paladar no sindrómicas. Av Odontoestomatol [Internet]. 2016 Feb [citado 2019 Abr 13] ; 32( 1 ): 21-34. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-12852016000100003
Dentro de las vías generales de afección genética se ha reportado la existencia de diversas mutaciones asociadas con la aparición de fisuras labiales y palatinas. Es posible identificar la mutación ocasionada por el T-box factor de transcripción TBX22 , con estos cambios ocurre la conservación del dominio de 180-aminoácido, lo que induce a la pérdida de la función y a la alteración de la capacidad de la proteína para su modificación post-traduccional.
Proceso normal de la traducción del ADN
Referencias
Tirado Amador L.R., Madera Anaya M.V., González Martínez F.D.. Interacciones genéticas y epigenéticas relacionadas con fisuras de labio y paladar no sindrómicas. Av Odontoestomatol [Internet]. 2016 Feb [citado 2019 Abr 13] ; 32( 1 ): 21-34. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-12852016000100003
Según estudios, a pesar de que no este claro aún, la aparición de fisuras labiopalatinas es causado por fallas en el proceso de transcripción provocado por alteraciones en la metilación, donde modifica la expresión de los genes al impedir que los factores de transcripción se unan al ADN. Esto nos hace dar cuenta que la transcripción del ADN no sólo depende de la presencia o ausencia de factores de transcripción, sino que también, requiere de la regulación para que los factores puedan acceder al ADN.
Referencias
Tirado Amador L.R., Madera Anaya M.V., González Martínez F.D.. Interacciones genéticas y epigenéticas relacionadas con fisuras de labio y paladar no sindrómicas. Av Odontoestomatol [Internet]. 2016 Feb [citado 2019 Abr 13] ; 32( 1 ): 21-34. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-12852016000100003
